وقتی متابولیسم سرطان هدف قرار داده می‌شود

پیشرفت‌های هدف قرار دادن متابولیسم سرطان

صد سال از زمانی که واربورگ تغییراتی را در متابولیسم سرطان کشف کرد گذشت. بیش از 70 سال از زمانی که سیدنی فاربر آنتی‌فولات‌هایی را معرفی کرد که درمان سرطان خون کودکان را متحول کرد، می‌گذرد. همچنین 20 سال از زمانی که متابولیسم با انکوژن‌ها مرتبط شد، گذشته است. با این حال، پیشرفت در هدف قرار دادن متابولیسم سرطان به صورت درمانی در دهه گذشته محدود بوده است. تنها چند داروی مبتنی بر متابولیسم برای سرطان با موفقیت ساخته شده‌اند، که برخی از آن‌ها در آزمایش‌های بالینی هستند.

استراتژی‌های هدف قرار دادن متابولیسم ذاتی سلول‌های سرطانی اغلب متابولیسم سلول‌های استرومایی و ایمنی غیر‌سرطانی را که نقش‌های محوری در پیشرفت و نگهداری تومور دارند، در نظر نمی‌گیرد. با در نظر گرفتن متابولیسم سلول‌های ایمنی و تظاهرات بالینی خطاهای ذاتی متابولیسم، ممکن است بتوان اثرات نامطلوب “خارج از تومور” و “روی هدف” داروهای متابولیک را در طول توسعه آن‌ها جدا کرد. از این رو، چارچوب مفهومی برای طراحی دارو باید علاوه بر آسیب‌پذیری‌های متابولیکی سلول‌های سرطانی، آسیب‌پذیری‌های متابولیکی سلول‌های غیر‌سرطانی در ریزمحیط ایمنی تومور را نیز در نظر بگیرد. در این بررسی، ما پیشرفت‌های اخیر، نقاط عطف و شکست‌های قابل توجه در هدف قرار دادن متابولیسم سرطان را پوشش می‌دهیم. همچنین راه‌های پیش‌روی این رشته را مورد بحث قرار می‌دهیم.

ریشه‌ درمان‌های تاثیرگذار بر متابولیسم سرطان

قبل از اینکه سیدنی فاربر مقاله اصلی خود را در سال 1948 در مجله پزشکی نیوانگلند در توصیف بهبودهای ناشی از فولات 1 منتشر کند، لوسمی لنفوسیتی حاد دوران کودکی (ALL) به طور جهانی کشنده بود. سی سال قبل از انتشار این مقاله، عزم اتو واربورگ برای غلبه بر سرطان باعث شد متوجه شود که بسیاری از تومورها از گلیکولیز هوازی (همچنین به عنوان اثر واربورگ شناخته می‌شود) برای تبدیل تقریباً تمام گلوکز به لاکتات حتی در حضور اکسیژن استفاده می‌کنند.

با این حال، گلیکولیز هوازی هرگز از نظر بالینی با موفقیت مورد بهره‌برداری قرار نگرفته است. به ویژه اینکه استفاده از 2-دئوکسی گلوکز، که گلیکولیز را مهار می‌کند، دارای عوارض جانبی نامطلوب و کارایی محدود در انسان است. فاربر به «پدیده تسریع شده» بالینی در میان 11 کودک تحت درمان با فرم فعال فولات، اسید پتروئیل‌تری‌گلوتامیک، که تصور می‌شد فعالیت ضد‌سرطانی گسترده‌ای دارد، اشاره کرد و بنابراین به دنبال آنتاگونیست‌های فولات به عنوان عوامل درمانی بود.

به وسیله کار با شیمی‌دان Yellapragada Subbarow، آمینوپترین ضد‌فولات سنتز شد. به دنبال آن بود که فاربر توانست در کودکان مبتلا به ALL بهبودی ایجاد کند. این موضوع پایه و اساس شیمی‌درمانی سرطان را فراهم کرد. امروزه یکی دیگر از آنتاگونیست‌های فولات، متوترکسات، هنوز در شیمی‌درمانی چنددارویی ALL در دوران کودکی استفاده می‌شود. این دارو همراه با ال-آسپارژیناز استفاده می‌شود و میزان قابل توجه 90 درصد بهبودی را القا می‌کند. در واقع بسیاری از داروهای ضد‌متابولیت، به ویژه آن‌هایی که متابولیسم نوکلئوتید را هدف قرار می‌دهند، تأیید شده و در بالین مورد استفاده قرار گرفته‌اند. تایید اخیر داروهایی که ایزوسیترات دهیدروژنازهای جهش‌یافته را در لوسمی‌های حاد میلوئیدی (AMLs) هدف قرار می‌دهند، نقطه عطفی در هدف قرار دادن متابولیسم سرطان با دقت فراهم می‌کند. این موضوع ثابت می‌کند که درمان متابولیک می‌تواند بسیار موثر باشد.

نقش گلوکز و هورمون‌ها در متابولیسم سلولی

گلوکز منبع اصلی انرژی و اسکلت کربنی برای بیوسنتز است. از این رو، انسولین و گلوکاگون برای تنظیم سطح گلوکز در طول حالت‌های تغذیه و ناشتا تکامل یافته‌اند. برای حفظ هموستاز سلولی، گلوکز از طریق گلیکولیز به پیروات متابولیزه می‌شود. سپس می‌تواند از طریق حامل‌های پیروات میتوکندریال وارد میتوکندری شود. تصور می‌شود که حامل‌های پیروات میتوکندری، سرکوب‌کننده تومور هستند، همانطور که در چندین مدل مستند شده است. نقش گلیکولیز در تومورزایی نشان می‌دهد که حامل‌های پیروات میتوکندری ممکن است اهداف سرطانی ایده‌آل برای توسعه مهارکننده‌ها باشند.

PubMed-Targeting cancer metabolism in the era of precision oncology

ما را در شبکه‌های اجتماعی دنبال کنید

اینستاگرام  تلگرام  لینکدین  آپارات  توییتر  فیسبوک  یوتیوب