نقش فنوفیبرات در تمایز میوفیبروبلاست ناشی از TGF -β در ریه

فنوفیبرات تمایز و فعال‌سازی میوفیبروبلاست ناشی از TGF -β را در فیبروبلاست‌های ریه انسان در شرایط آزمایشگاهی مهار می‌کند.

میوفیبروبلاست

تمایز و فعال‌سازی میوفیبروبلاست رویدادهای اصلی بیماری‌زا هستند. در بسیاری از بیماری‌های ریوی مانند آسم، بیماری مزمن انسدادی ریه و فیبروز ریوی ایدیوپاتیک نقش دارند. در این بیماری‌ها، فیبروز راه هوایی یا پارانشیم به طور مکانیکی توسط مسیرهای شایع و/یا مختص بیماری‌ها واسطه می‌شود. در بین آن‌ها سیگنالینگ تغییر شکل بتا (TGF -β) نقش محوری ایفا می‌کند. TGF -β باعث فسفریلاسیون پروتئین‌های SMAD می‌شود و مسیرهای انتقال سیگنال را تحریک می‌کند که منجر به تمایز میوفیبروبلاست، فعال شدن فاکتور رونویسی و اکتین عضله صاف آلفا (α-SMA) و تولید کلاژن می‌شود.

فنوفیبرات

فنوفیبرات (FF) یک داروی ضد چربی خون است که به طور گسترده‌ای مورد استفاده قرار می‌گیرد. با کاهش گیرنده‌های آلفا (PPAR ‐ α) اثر کاهش دهنده چربی‌ها را نشان می‌دهد. علاوه بر این، FF برای کاهش التهاب، استرس اکسیداتیو، آپاپتوز، آنژیوژنز و فیبروز اقدامات پلئوتروپیک را در چندین مسیر انجام می‌دهد. قابل توجه، مطالعات بالینی اخیر بر روی بیماران مبتلا به دیابت نشان داده است که FF دارای اثرات محافظتی بر رتینوپاتی و نفروپاتی است.

علاوه بر این، چندین مطالعه روی حیوانات نشان داده است که FF از فیبروز تجربی در اندام‌های مختلف، از جمله شبکیه، قلب، کبد، کلیه و ریه جلوگیری می‌کند. به عنوان مثال، تجویز خوراکی FF در موش صحرایی، شدت فیبروز ریوی ناشی از بلئومایسین را کاهش می‌دهد. از آن‌جا که بیان بیش از حد TGF -β در بیماری فیبروتیک حیاتی است، ما فرضیه‌ای که FF مسیر سیگنال‌دهی TGF -β را مهار می‌کند را مطرح کردیم. به نظر می‌رسد مکانیسم عملکرد مولکولی FF پیچیده است که نه تنها شامل وابسته به PPAR -α می‌شود، بلکه مکانیسم‌های مستقل PPAR -α نیز را هم شامل است.

نتیجه

فنوفیبرات (FF)، پرولیفریتور پروکسیزومی فعال شده‌ای که آگونیست گیرنده آلفا (PPAR -α) و عامل کاهش دهنده چربی است، می‌تواند فیبروز ریوی تجربی را کاهش دهد. با این حال، مکانیسم‌های زیر بنای اثر ضد فیبروتیک FF ناشناخته مانده است. از این رو، این مطالعه به منظور بررسی تأثیر FF بر تغییر فاکتور رشد بتا (TGF -β) ناشی از تمایز و فعال‌سازی میوفیبروبلاست ناشی از فیبروبلاست ریه انجام شد. نتایج نشان داد که FF باعث مهار اکتین عضلات صاف آلفا (α -SMA) می‌شود. همچنین باعث مهار بیان فاکتور رشد بافت همبند، تولید کلاژن، تحرک سلولی، فسفوریلاسیون SMAD3 و انتقال هسته‌ای و برنامه‌ریزی مجدد متابولیک در سلول‌های در معرض TGF -β می‌گردد.

اثر مهاری FF با افزودن آنتاگونیست PPAR -α کاهش نمی‌یابد. علاوه بر این، اثر مهاری ارائه شده توسط FF را نمی‌توان با افزودن یک آگونیست جایگزین PPAR -α تولید کرد. FF تنفس میتوکندری را مهار می‌کند. با این حال، روتونون، یک مهار کننده کمپلکس I، تمایز میوفیبروبلاست ناشی از TGF -β را سرکوب نکرد. علاوه بر این، کاهش هسته‌ای پروتئین فسفاتاز ناشی از TGF -β ،Mg2+/Mn2+وابسته به 1A (PPM1A) و فسفاتاز SMAD، توسط FF مهار شد. این نتایج نشان داد که فنوفیبرات تمایز و فعال‌سازی میوفیبروبلاست ناشی از TGF -β را در فیبروبلاست‌های ریه انسان مستقل از فعال‌سازی PPAR -α و اختلال در تنفس میتوکندری سرکوب می‌کند. در نتیجه، این مطالعه اطلاعاتی در مورد اثرات FF بر مکانیسم‌های anti -TGF -β ارائه می‌دهد.

Pubmed-Fenofibrate inhibits TGF‐β‐induced myofibroblast differentiation and activation in human lung fibroblasts in vitro

ما را در شبکه‌های اجتماعی دنبال کنید

اینستاگرام  تلگرام  لینکدین  آپارات  توییتر  فیسبوک  یوتیوب