بیومارکرها چگونه در مدیریت سپسیس نقش دارند؟

سپسیس نشان‌دهنده یک پاسخ ایمنی مختل به عفونت است که منجر به اختلال عملکرد اندام می‌شود. بیومارکرهای میزبان نقش مهمی در  تشخیص زودهنگام اختلال عملکرد اندام، طبقه بندی خطر، پیش‌آگهی و مدیریت بیمار ایفا می‌کنند. طیف گسترده‌ای از نشانگرهای زیستی، که توسط فناوری‌های مختلف اندازه‌گیری می‌شوند، برای تشخیص سریع سندرم پاسخ التهابی سیستمیک (SIRS) یا شناسایی زودهنگام اختلال عملکرد اندام ناشی از عفونت (سپسیس) مورد بررسی قرار می‌گیرند.

این بیومارکرها شامل اندازه گیری پروتئین‌های فاز حاد، سیتوکین‌ها، کموکاین‌ها، الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs)، مارکرهای سلول اندوتلیال، مارکرهای سطح لکوسیت، RNA‌های غیرکدکننده، miRNA و گیرنده‌های محلول و همچنین متابولیت‌ها و تغییرات در بیان ژن هستند.

بیومارکرها ممکن است به طبقه‌بندی بیماران سپتیک در فنوتیپ‌های بیولوژیکی کمک کنند، به عنوان مثال، فنوتیپ بیش‌التهابی در مقابل سرکوب‌کننده سیستم ایمنی. بیومارکرها همچنین می‌توانند برای بررسی نفوذپذیری روده، نفوذپذیری سد خونی‌مغزی (‌BBB)، احتمال بستری مجدد در بیمارستان و پیامدهای طولانی‌مدت استفاده شوند.

آیا بیومارکرها در بیماران مبتلا به سپسیس یا شوک سپتیک، می‌توانند مرگ‌ومیر، سندرم اختلال عملکرد چند ارگان (MODS) یا اختلال عملکرد یک ارگان را پیش‌بینی می‌کنند؟

الگوهای مولکولی همراه با آسیب (DAMPs)

DAMPها مولکول‌های خطر درون‌زا هستند که از سلول‌های آسیب‌دیده یا تحت استرس آزاد می‌شوند. این مولکول‌ها سیستم ایمنی ذاتی را از طریق تعامل با PRR ها فعال می‌کنند. DAMPها به دفاع میزبان کمک می‌کنند اما همچنین می‌توانند پاسخ‌های التهابی پاتولوژیک را تقویت کنند.

کالپروتکتین، پروتئینی که در سیتوزول نوتروفیل‌ها و ماکروفاژها یافت می‌شود، تحت استرس یا آسیب سلولی آزاد می‌شود. در یک مطالعه ترکیبی جمعیت، سطح کالپروتکتین پلاسما در بیماران سپسیس بیشتر از بیماران ترومایی و سایر شرایط پزشکی بود. سطح کالپروتکتین همچنین در بیمارانی که طی ۳۰ روز فوت کرده بودند بالاتر بود.

یک مطالعه آینده‌نگر IL-6، HMGB-1 و لیپوکالین مرتبط با ژلاتیناز نوتروفیل (NGAL) را در ۱۴ بیمار سپتیک و ۱۶ بیمار بدون سپسیس که در ICU بستری شده بودند، ارزیابی کرد. در بیماران مبتلا به سپسیس، کاهش سطح IL-6 با بقای ICU همراه بود. سطوح NGAL در کسانی که فوت شدند افزایش یافت، در حالی که سطوح HMGB-1 در هر دو گروه بازماندگان و غیربازماندگان بدون توجه به عوارض بدون تغییر بود.

نشانگرهای سد خونی‌مغزی(BBB)

اولین مرحله در آسیب اندوتلیال و BBB، تجزیه و تخریب پروتئین‌ها و به دنبال آن آزاد شدن در جریان خون است. این پروتئین ها یا پپتیدها را می‌توان به عنوان نشانگر سلول های اندوتلیال و یکپارچگی BBB ارزیابی کرد. سطوح پلاسمایی اکلودین (OCLN))، کلودین-5 (CLDN-5)، zonula-occludens 1 (ZO-1)، پروکلسی‌تونین (PCT) و لاکتات در ۵۱ بیمار سپتیک بررسی شد. OCLN و ZO-1 با تشدید بیماری افزایش یافتند و با نمرات SOFA، APACHE-II و سطوح لاکتات همبستگی مثبت داشتند.

ارزش پیش‌بینی‌کننده مرگ‌و‌میر ZO-1 با سطوح لاکتات، APACHE-II و نمرات SOFA قابل مقایسه بود اما بالاتر از OCLN و PCT بود. در یک سری موارد کالبد شکافی مغز بزرگسالانی که بر اثر سپسیس جان باختند، در ۳۸٪ موارد هیچ بیانی از OCLN در اندوتلیوم مویرگ‌های مغزی مشاهده نشد. آسیب BBB با حداکثر امتیازات SOFA و سطوح PCT>10  میکروگرم در لیتر همراه بود.

آسیب BBB در مخچه با مقادیر CRP > 100 میلی‌گرم در لیتر بیشتر بود. تیروزین‌کیناز 1 شبه fms محلول (sFlt-1)، Eسلکتین محلول (sE-selectin) مولکول چسبندگی بین سلولی محلول 1 (sICAM-1)، مولکول چسبندگی سلول عروقی محلول 1 (ٰVCAM-1) در مطالعات دیگری مورد ارزیابی قرار گرفتند. همه این بیومارکرهای اندوتلیال ارزیابی شده با شدت سپسیس مرتبط بودند. sFlt-1 قوی‌ترین ارتباط را با امتیاز SOFA داشت، در حالی که sFlt-1 و PAI-1 بالاترین سطح زیر منحنی مشخصه گیرنده عامل را برای مرگ‌و‌میر داشتند.

نشانگرهای سلول‌های اندوتلیال

Syndecan-1 یک جزء ساختاری اندوتلیوم است. آنتی ترومبین، PAI-1، syndecan-1، VCAM-1، E-selectin، IL-1β، IL-6، IL-8، HMGB-1، و هیستون-H3 در بیماران سپتیک در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت. کسانی که فوت کردند سطح syndecan-1 بالاتری در مقایسه با بازماندگان داشتند. ارتباطی بین سطوح syndecan-1 روز اول و نمرات APACHE-II، SOFA، DIC، نشانگرهای هموستاتیک، IL-1β، IL-8 و PAI-1 مشاهده شد. سطح روز اول syndecan-1 همچنین در بیماران مبتلا به DIC به طور قابل توجهی بالاتر بود و قدرت تمایز قابل اعتمادی برای پیش‌بینی توسعه DIC و مرگ‌ومیر بعدی داشت.

بیومارکر سرم پروتئین B متصل به کلسیم S100B))، منعکس‌کننده اختلال BBB، آسیب و فعال شدن سلول‌های گلیال است. S100B برای ارزیابی شدت آسیب مغزی و پیش‌بینی پیامدهای سکته مغزی، آسیب مغزی تروماتیک، انسفالوپاتی و دلیریوم استفاده می‌شود. یک مطالعه کوهورت آینده‌نگر نشان داد که مقادیر روز سوم برای پیش‌بینی مرگ‌ومیر ۱۸۰ روزه نسبت به مقادیر روز اول ارجح است. بیماران مبتلا به انسفالوپاتی مرتبط با سپسیس نیز سطوح بالایی از S100B داشتند. در یک مطالعه مشاهده‌ای دیگر روی ۲۲ بیمار مبتلا به شوک سپتیک، دلیریوم در ۱۰ بیمار وجود داشت. بیماران مبتلا به دلیریوم سطوح پلاسمایی IL-6 بالاتری داشتند. سطوح S100B و IL-6 همبستگی مثبت داشتند. S100B، PAI-1، angiopoietin -2، ZO-1 و OCLN بیومارکرهای اصلی هستند که در حال حاضر برای ارزیابی آسیب عروقی و نفوذپذیری BBB استفاده می‌شوند.

نشانگرهای نفوذپذیری روده

بیماران بدحال افزایش نفوذپذیری روده را نشان می‌دهند که ممکن است باعث ایجاد سندرم پاسخ التهابی سیستمیک و سندرم‌های اختلال عملکرد ارگان‌های متعدد (MODS) شود [38]. سطح زونولین پلاسما در بیماران سپسیس در مقایسه با گروه کنترل پس از جراحی یا داوطلبان سالم بیشتر بود [39]. در مطالعه دیگری، سطح سرمی پروتئین متصل شونده به اسید چرب روده (I-FABP) در بیماران مبتلا به سپسیس بیشتر و در افراد مبتلا به شوک سپتیک بالاتر بود. سطح سرمی D-لاکتیک اسید نیز با سپسیس افزایش یافت اما شدت آن را متمایز نکرد. نه I-FABP و نه D-لاکتیک اسید نمی توانند پیش بینی کنند [40].

RNAهای غیرکدکننده و miRNA

RNA غیرکدکننده (ncRNA) یک مولکول RNA است که از DNA رونویسی شده اما به پروتئین ترجمه نشده است. microRNA یک مولکول RNA غیرکدکننده کوچک است که در غیرفعال کردن RNA و تنظیم بیان ژن پس از رونویسی عمل می‌کند. ncRNAها و mRNAها به عنوان بیومارکرهای سپسیس مورد مطالعه قرار گرفته است. به عنوان مثال، رونوشت آدنوکارسینوم ریه مرتبط با متاستاز طولانی مدت ۱ (lnc-MALAT1) و میکرو RNA miR-125a در بیماران سپسیس در مقایسه با افراد سالم افزایش یافته و با نمره APACHE-II، امتیاز SOFA، کراتینین سرم همبستگی مثبت دارد. در مطالعه دیگری بیان lnc-MALAT1 در بیماران مبتلا به سندرم زجر تنفسی حاد (ARDS) در مقایسه با بیماران غیرARDS افزایش یافت.

یک مطالعه دیگر نشان داد که بیان miR-125a و miR-125b در بیماران سپسیس در مقایسه با افراد سالم افزایش یافته است و خطر سپسیس را پیش بینی می‌کند. هیچ ارتباطی بین miR-125a و CRP، TNF-α، IL-6، IL-17 و IL-23 مشاهده نشد. با این حال، miR-125b به طور مثبت با این سایتوکین‌ها مرتبط بود. miR-125a نتوانست خطر مرگ‌و‌میر 28 روزه را در بیماران سپسیس پیش‌بینی کند، در حالی که miR-125b این خاصیت را از خود نشان داد.

گیرنده‌های غشایی، پروتئین‌های سلولی و متابولیت‌ها

گیرنده‌های سطح سلولی گیرنده‌هایی هستند که در غشای پلاسمایی سلول‌ها گنجانده شده‌اند و با دریافت یا اتصال به مولکول‌های خارج سلولی روی سیگنال‌دهی سلولی عمل می‌کنند. پس از شناسایی این گونه مولکول‌ها، تولید متابولیت‌ها اتفاق می‌افتد. در یک مطالعه، تمایز (CD)-13، CD14، CD25، CD64، و آنتی ژن لکوسیت انسانی (HLA-DR) حساسیت و ویژگی قابل قبولی را برای پیش‌بینی مرگ‌و‌میر نشان داد. در یک مطالعه دیگر میزان بیان nCD64 و مقادیر PCT، CRP و SOFA در بیماران سپتیک بالاتر بود.

یک متاآنالیز اخیر با بررسی ۱۹ مطالعه و ثبت 3012 بیمار، ارزش PCT و presepsin  را برای تشخیص سپسیس ارزیابی کرد. سطوح presepsin، PCT، CRP و WBC در بیماران سپسیس بیشتر از گروه SIRS بود. حد presepsin برای تمایز بین سپسیس و SIRS ۴۰۷ pg/ml، با مقادیر حساسیت ۹۸.۶٪ و اختصاصیت ۸۲.۶٪ بود. در یک مطالعه روی کودکان سپتیک، سطح TREM-1 در بیماران شوک سپتیک بالاتر بود.

هورمون‌ها و پیش‌سازهای پپتید

آدرنومدولین (ADM) در بافت‌های مختلفی از جمله قشر آدرنال، کلیه، ریه، عروق خونی و قلب سنتز می‌شود. این هورمون دارای خواص بیولوژیکی از جمله اتساع عروق، خواص اینوتروپیک، خواص دیورتیک و ناتریورتیک و همچنین برونکودیلاتوری می‌باشد. در یک مطالعه، پرو آدرنو مدولین میانه ناحیه‌ای (MR-proADM) یک عامل پیش‌بینی مستقل پنج نارسایی اندام مختلف (تنفسی، انعقادی، قلبی‌عروقی، عصبی و کلیوی) بود. در عوض لاکتات نارسایی سه اندام (انعقاد، قلبی عروقی و عصبی) و  نارساییPCT دو اندام (قلبی و عروقی و کلیوی) را پیش‌بینی می‌کند.

MR-proADM بیمارانی را با احتمال بالای پیشرفت بیشتر بیماری در مقایسه با سایر بیومارکرها و نمرات بالینی به دقت شناسایی کرد. بیمارانی که سطوح PCT رو به کاهش داشتند اما سطوح MR-proADM به طور مداوم در روز ۱ یا ۴ بالا بود، به ترتیب خطر مرگ‌ومیر بالاتری داشتند.

NT-proBNP یک پروهورمون غیرفعال است که توسط قلب تولید می‌شود و در پاسخ به تغییرات فشار داخل قلب آزاد می‌شود. سطوح NT-proBNP در طول فاز حاد سپسیس ممکن است یک شاخص ارزشمند از خطر بیشتر اختلال درازمدت در عملکرد فیزیکی و قدرت عضلانی در بازماندگان سپسیس باشد. در یک مطالعه اخیر، سطوح NT-proBNP در هنگام پذیرش در بیماران فوت‌شده در بیمارستان در مقایسه با بازماندگان بالاتر بود.

PCT در سلول‌های C تیروئید تولید می‌شود و بدون اینکه در جریان خون آزاد شود، به کلسی‌تونین تبدیل می‌شود. در طی فرآیندهای التهابی، PCT مستقیماً با تحریک اجزای باکتریایی یا القای واسطه‌های التهابی مختلف مانند IL-6 و TNF-α تولید می‌شود. PCT و presepsin عملکرد مشابهی در پیش‌بینی نتایج مثبت سپسیس دارند. سطوح پلاسمایی پرسپسین و PCT در سپسیس و شوک سپتیک نسبت به بیماران غیرسپتیک بالاتر است. Presepsin در تشخیص پنومونی شدید اکتسابی از جامعه نسبت به PCT برتری دارد، در حالی که PCT در مطالعه‌ای اخیر بر روی بیماران سپتیک بستری در مراقبت‌های ویژه بسیار برتر بود. از سوی دیگر، MR-proADM ارزش پیش‌بینی بهتری برای شوک سپتیک دارد. این مطالعه به این نتیجه رسید که PCT، MR-proADM و presepsin بیومارکرهای مکملی هستند که می‌توانند در مدیریت بیماران سپتیک مفید باشند.

بیومارکرهای مرتبط با نوتروفیل

سطوح بالای رزیستین جمع‌آوری‌شده در روز اول بستری در ICU با افزایش احتمال ابتلا به نارسایی اندام‌های جدید مرتبط بود. این در حالی است که سطوح بالای میلوپراکسیداز(MPO) در روز اول با افزایش خطر ابتلا به نارسایی اندام ناگهانی در سیستم‌های انعقادی و کلیه مرتبط بود.

گیرنده‌های محلول

گیرنده محرک محلول بیان شده در سلول میلوئیدی 1 (sTREM-1) یکی از اعضای خانواده TREM است. این گیرنده قابلیت بسیار خوبی را به عنوان بیومارکر برای بیماری‌های عفونی ارائه می‌دهد زیرا می‌توان آن را در مایعات بیولوژیکی مختلف از جمله سرم، مایع جنب، خلط و ادرار اندازه‌گیری کرد. ترکیب sTREM-1 با متغیرهای بالینی در مقایسه با متغیرهای بالینی به تنهایی، قابلیت پیش‌بینی‌کننده مرگ‌ومیر قابل توجهی را ارائه می‌دهد.

بیماران مبتلا به سپسیس یا شوک سپتیک سطوح بالاتری از فرم محلول گیرنده فعال کننده پلاسمینوژن اوروکیناز (suPAR)، PCT و لاکتات را در روزهای ۱، ۲، ۴ و ۷ بستری نشان دادند. در این میان لاکتات و suPAR بهترین طبقه‌بندی خطر برای این بیماری هستند.

بنابراین

علیرغم پیشرفت‌های قابل توجه در درمان بیماران سپتیک، این بیماری همچنان با میزان مرگ‌ومیر بالا و اختلال عملکرد شناختی بلندمدت همراه است. تحقیقات گسترده‌ای در این منطقه برای تایید بیومارکرها، تسهیل تشخیص سپسیس و امکان مداخله زودهنگام انجام شده است. اگرچه این مداخلات در درجه اول حمایتی است، اما می‌تواند خطر مرگ را کاهش دهد. سپسیس گاهی اوقات یک الگوی پاسخ التهابی را نشان می‌دهد و ممکن است با یک فاز سرکوب‌کننده سیستم ایمنی بدن دنبال شود که در طی آن اختلال عملکرد ارگان‌های متعدد وجود دارد. یک بیومارکر یا پانلی از بیومارکرها می‌تواند راه جدیدی برای پیش‌بینی، شناسایی یا ارائه رویکردهای جدید برای درمان سپسیس باشد.